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分析PEG化蛋白藥物

聚乙二醇（PEG）是zui-常用的一種修飾劑，其毒性小、無抗原性、具有良好的兩親性，且生物兼容性已獲FDA認可。當?shù)鞍最惤?jīng)PEG修飾后，修飾劑的許多優(yōu)良性質(zhì)也會隨之移植到修飾蛋白中去。PEG修飾的蛋白類（亦稱蛋白的PEG化）包括PEG與蛋白質(zhì)與多肽類藥物的物理結(jié)合物和化學修飾物，可大大改善蛋白類藥物的一些性質(zhì)。此類藥物PEG化后的改變包括：增加溶解度；免疫原性降低或消除；被水解酶降解的可能性減?。槐荒I臟清除的速率降低；藥物體內(nèi)分布和動力學參數(shù)的改變；穩(wěn)定性的提高；增加蛋白藥物的治療指數(shù)，擴大應用等。

蛋白質(zhì)類藥物的PEG化一直是藥學領(lǐng)域研究的熱點之一。經(jīng)過30多年的研究探索，PEG修飾現(xiàn)已成功應用于蛋白藥物，國外多家公司研制的PEG－天冬酰胺酶、PEG－腺苷脫氨酶和PEG－干擾素α等近十個藥物已經(jīng)批準應用于。

蛋白質(zhì)（含多肽）類藥物主要包括酶、細胞因子等一些具有特殊功能的蛋白質(zhì)。其療效不僅取決于蛋白特定的化學結(jié)構(gòu)，而且還取決于其特定的空間結(jié)構(gòu)，因此可以通過基因工程或化學修飾等手段部分或全部解決此類藥物的缺陷。

下面介紹幾種PEG化的蛋白藥物及其應用。

■PEG化白介素－2

白介素－2（IL－2）是一種淋巴細胞活素，具有數(shù)種免疫調(diào)節(jié)功能。它能促進T淋巴細胞增殖，并激活淋巴因子激活的殺傷細胞（LAKcell），是目前免疫療法中重要的細胞因子,可以作為腫瘤和感染性疾病的藥物。在血漿中有少量被糖基化的IL－2，現(xiàn)在由于生物技術(shù)的迅猛發(fā)展使得IL－2大量生物試劑已成為可能?？墒峭ㄟ^大腸桿菌來源表達的人源化重組IL－2未被糖基化，其水溶性非常有限。因而治療方案必須采用長周期、高劑量靜脈注射，結(jié)果導致患者體內(nèi)產(chǎn)生抗IL－2抗體，地降低了療效。采取PEG化方法對rhIL－2進行了化學修飾后，PEG－rhIL－2不僅改善了水溶性，縮短了治療周期，減少了用藥劑量，而且使其免疫原性降低至0.1％～1％，從而使患者體內(nèi)產(chǎn)生抗體的幾率變小。

■PEG化干擾素

α－干擾素是治療慢性丙型肝炎(CHC)的核心藥物。盡管采用連續(xù)用藥48周，每周3次，一次3MIUα－2b干擾素的方案，其持續(xù)抗HCV效果仍很差，僅為13％～19％。采用分子量為40ku的樹狀PEG修飾α－2b干擾素。使其在體內(nèi)維持峰濃度的時間提高了七倍，清除率下降了10％，分布容積下降了25％，由此，治療CHC的給藥方案可改為一周1次。由于PEG化干擾素α*的藥動學特點和安全性，在治療CHC的多項大型研究中顯示出比普通干擾素α更好的療效。目前，PEG干擾素α聯(lián)合已被證明是治療CHC的zui-佳療法。

■PEG化腫瘤壞死因子α

腫瘤壞死因子α(TNF－α)具有較強的生物活性，對多種腫瘤細胞有細胞毒作用。然而，由于TNF－α體內(nèi)半衰期較短，需要頻繁和高劑量地用藥以獲得理想的抗腫瘤效果。但是，TNF－α還有較嚴重的副作用，例如，組織發(fā)炎和損傷、抑制胃的排空等。經(jīng)PEG修飾的TNF－α能提高抗蛋白酶解作用，在體內(nèi)8小時后仍可保持70％左右的活性；PEG5000TNF－α（每只鼠1500IU）與普通TNF－α（每只鼠3000IU）相比具有相同的療效。

■PEG化L－天冬酰胺酶

在國外L－天冬酰胺酶（L－ASP）早就用于急性淋巴性白血病和淋巴肉瘤的治療。但L－ASP有各種毒副作用，如肝損害、胰腺炎、中樞神經(jīng)損傷、降低凝血因子的合成。此外，L－ASP在治療過程中約20％～30％的患者會發(fā)生致命的過敏反應。同時，L－ASP在體內(nèi)半衰期僅有20小時，患者必須每天服用。以上不利因素，地限制了L－ASP在上的應用。PEG－L－ASP適用于對天然L－ASP過敏的成人急性淋巴細胞性白血病和黑色素瘤的治療。PEG－L－ASP在被FDA批準用于治療惡性淋巴瘤的Ⅰ期試驗研究表明，與未PEG化的L－ASP相比，PEG－L－ASP的免疫原性降低了；曾對L－ASP會產(chǎn)生過敏反應的患者在使用PEG－L－ASP過程中未發(fā)生過敏反應；同時，PEG－L－ASP體內(nèi)半衰期達到兩周，使用劑量從10000～25000IU/m2降低到500～8000IU/m2。